Trong thời gian còn học ở Trường Kinh tế London, Lewis quan tâm nhiều hơn tới kinh tế học tổ chức, chú ý tới các vấn đề như độc quyền, định giá, cạnh tranh. Ông cũng quan tâm tới cả môn sử kinh tế, môn kinh tế thế giới và môn kinh tế học phát triển. Ông đã từng được Friedrich Hayek mời giảng chuyên đề về lịch sử kinh tế giữa hai cuộc chiến tranh thế giới.

Thời gian giảng và nghiên cứu tại Đại học Manchester là thời gian Lewis đã có những đóng góp đột phát cho lý luận kinh tế học trong lĩnh vực kinh tế học phát triển. Năm 1954, ông công bố nghiên cứu nổi tiếng có tên Economic Development with Unlimited Supplies of Labour trên tạp chí The Manchester School số tháng 5. Những lý luận của ông trình bày trong nghiên cứu này được giới kinh tế học gọi là Mô hình Lewis. Ông còn là người đã mô hình hóa các điều kiện về trao đổi thương mại giữa quốc gia phát triển với quốc gia kém phát triển. Không chỉ nghiên cứu về các mô hình lý thuyết, ông còn là người tích cực đề xuất các chính sách kinh tế.